マルチ凝血試験カートリッジ及びその使用方法

专利摘要:
マルチ凝血試験カートリッジ及びこのようなカートリッジの使用方法を提供する。一実施例では、カートリッジは、凝血の評価で使用するための使い捨て一回使用カートリッジである。カートリッジは、一つ又はそれ以上の凝血影響物質が各々に入ったチューブ等の多数の容器を含む。これらの容器は、一人の患者の血液試料で使用するのに適した量の物質で予備充填できる。カートリッジは一つ又はそれ以上の容器を含んでいてもよく、これらの容器の各々は、多数の区分又は容積を有する。各区分は、異なる凝血影響物質を収容している。別の実施例では、カートリッジは、患者の凝血状態を変化するのに適した少なくとも一つの凝血影響物質をマルチ凝血試験システムを使用して決定するための方法で使用される。
公开号:JP2011506933A
申请号:JP2010537114
申请日:2008-12-05
公开日:2011-03-03
发明作者:シェルダン ゴールドシュタイン
申请人:コアギュレイション サイエンシーズ エルエルシー；
IPC主号:G01N33-48

专利说明:

[0001] 本願は、２００７年１２月７日に出願された米国特許出願第１１／９５２，９１４号の優先権を主張するものである。出典を明示することにより、この出願に開示された全ての内容は本明細書の開示の一部とされる。]
[0002] 本発明は、全体として、凝血機能が低下したために出血を生じるか或いは逆に異常な血栓が生じる即ち血栓症が生じる患者の医療上の診断及び治療を容易にするシステム及び方法に関する。]
背景技術

[0003] 例えばヘパリン等の様々な抗凝血物質を血液に投与することによって患者の血液の凝固を抑制することは、当該技術分野で周知である。このような抗凝血物質は、患者の凝血機能を低下する（即ち、医原性凝血障害を生じる）。患者の凝血の抑制は、体外循環を使用する医療手順中、例えば心血管手術用の心肺バイパス、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、人工心臓や大動脈内バルーンポンプ等の心臓補助デバイス、及び血液透析等を含む医療手順等で特に有用である。凝血機能の低下を必要とする医療手順の完了後、多くの場合、患者の血液の凝血機能を回復するのが望ましい。この場合も、抗凝血物質を相殺する例えばプロタミンやヘパリネーゼ等の周知の薬剤を投与することによって、凝血機能が低下した患者の血液の凝血機能を回復することは、当該技術分野で周知である。]
[0004] 抗凝血試薬及び／又は凝血試薬の影響又は有効性を試験するためのシステム及び方法が周知である。これらのシステムは、各々が全体に非常に狭い試験を行う。試験は凝血の一つの特徴にだけ行われ、非常に少数の試薬を患者の血液と混合することを必要とする。これらのシステムは、更に、オペレータが試薬のボトルを自動分析器内に配置する（この場合、自動分析器は、試薬をボトルからピペットで吸い出して患者の血液試料又は血漿試料に入れる）か或いは、試薬を手作業で患者の試料に加えることを必要とする。これは、例えば、オペレータが試料を手作業でピペットで血漿に入れた後、手作業で血小板凝集検出器に置く場合のように行われる。凝血影響試薬の導入に自動的ピペットが使用されるか或いはオペレータが手作業でピペットを使用するのかに関わらず、このような試薬は、次々に順次加えられる。各試薬が、大きな多回数用量のバイアル／ボトルから取り出されようと、チューブパックから取り出されようと、オペレータは、試薬を手作業で取り扱い、試薬をシステムのリザーバに個々に送出することが必要とされる。更に、試薬が様々な形態及び温度で、例えば凍結状態、冷凍状態、生の状態、及び凍結乾燥状態で（再水和及び混合及び／又は加熱を必要とする）供給されるため、オペレータが試薬を準備してリザーバに送出するのに必要な時間は長い。]
[0005] 更に、このような周知のシステムは、処理が非常に迅速に行われるように設計されている。即ち多くの試験を迅速に行うことができるように、多くの患者用の一つの大きな試薬ボトルを提供するように設計されている。試薬が高価であるため、及び大きなボトルの開封後の棚寿命が非常に短いため、病院では、凝血試験を行わないこと、又は試薬が無駄にならないように、試験を必要とする多くの患者の試料を確保するため、限られた日限で特定の試験だけを行う（研究所に送られた試料を、これらの試料のバッチ試験を一緒に行うために数日に亘って保存する）ことを選択することが多い。更に、血液学デバイスは、多くの場合、大きなボトルに入った試薬が駄目にならないように保持するために冷蔵プラットホーム付きで形成される。]
[0006] 更に、人間が関わる要素がシステムに導入された場合には、ヒューマンエラーの危険が付き物である。エラーの危険は、試験回数に従って、及び試験毎に使用される凝血影響試薬の数に従って増大する。このようなシステム及び方法では、特に手術室環境のストレスを受けているオペレータや中央研究所の生産性要件のストレスを受けているオペレータは、正しい種類、濃度、又は量の試薬でリザーバを充填することをし損ねたり、これによって試験結果を危うくする場合がある。]
発明が解決しようとする課題

[0007] かくして、凝血物質及び／又は抗凝血物質を試験するための、更に詳細には、患者の血液の試験を行うために多数のこのような物質を送出するための改良された方法及びシステムについての必要が存在する。]
課題を解決するための手段

[0008] 本発明の実施例は、以上の必要を満たす。一つの実施例は、凝血の評価で使用するための使い捨て一回使用カートリッジである。カートリッジは多数の容器を含み、これらの容器の各々には、一つ又はそれ以上の凝血影響物質が入っている。これらの物質の量は、患者の一つの血液試料について使用するのに適した量である。特定の実施例では、カートリッジを形成する一つ又はそれ以上の容器は、異なる物質が各々に入った多数の容積を含む。]
[0009] 別の実施例は、患者の凝血状態を治療上有効な方法で変化するための少なくとも一つの適当な凝血影響物質を決定するための、多数の試験ウェル及びこれらの試験ウェルと流体連通した多数のポートを含むマルチ凝血試験システムを使用する工程を含む方法である。この方法は、一人の患者で使用するのに適した量の様々な凝血影響物質で予備充填した多数の密封容器を含むカートリッジを提供する工程を含む。所定量の患者の血液を試験ウェルの各々に導入し、カートリッジをポートに連結することによって密封容器を開封し、ポートと流体連通状態に置く。凝血影響物質を試験ウェルに導入し、試験ウェル内での凝血を比較し、患者の治療に適した少なくとも一つの凝血影響物質を決定する。使用されたカートリッジを取り外し、廃棄する。]
図面の簡単な説明

[0010] 図１は、多数の凝血試験カートリッジを使用するマルチ凝血試験システム（ＭＣＴＳ）の一実施例を示す概略図である。
図２は、本発明の一実施例によるマルチ凝血試験カートリッジシステムの斜視図である。
図３は、マルチ凝血試験カートリッジシステムの別の実施例の斜視図である。
図４ａは、本発明の一実施例によるマルチ凝血試験カートリッジの夫々の容器の分解斜視図である。
図４ｂは、本発明の一実施例によるマルチ凝血試験カートリッジの斜視図である。
図５は、本発明の一実施例によるマルチ凝血試験カートリッジの夫々の容器の分解斜視図である。
図６は、本発明の一実施例によるマルチ凝血試験カートリッジの夫々の容器の斜視図である。] 図１ 図２ 図３ 図４ａ 図４ｂ 図５ 図６
実施例

[0011] 本発明の特定の実施例を、同様の構成要素に同じ参照番号を付した添付図面を参照して説明する。本明細書中の「実施例」又は「一実施例」というフレーズは、当該実施例と関連した説明した特定の特徴、構造、又は特性が、本発明の少なくとも一つの実施例に含まれるけれども、本発明を実施する上で必ずしも必要とされないということを意味する、ということは理解されるべきである。本明細書中の様々な場所に記載された「一実施例では」というフレーズは、必ずしも同じ実施例を指すものではないが、同じ実施例と関連した場合もある。]
[0012] 図１を参照すると、２０００年９月５日に出願された「マルチ凝血試験システム及びマルチ凝血試験システムの使用方法」という表題の米国特許第６，１１４，１３５号と同様の種類のマルチ凝血システム（ＭＣＴＳ）とともに使用した、本発明の一実施例によるマルチ凝血試験カートリッジ１４０が示してある。出典を明示することにより、この特許に開示された全ての内容は本明細書の開示の一部とされる。この特許に詳細に記載されているように、ＭＣＴＳ１０は、患者の凝血塊形成機能を改善し又は抑制するための治療として患者に投与するための適当な凝血促進物質又は凝血抑制物質を決定するのに使用される。] 図１
[0013] 一般的には、ＭＣＴＳ１０は、患者の血液３５を収容するためのホルダ１５を含む。所定の計測された量の患者の血液３５を取り出すため、部分標本メータ(aliquot meter)５５がホルダ１５と流体連通している。様々なリザーバ９５Ａ−Ｄの各々には、様々な凝血促進物質１０５Ａ−Ｄが収容されている。各凝血促進物質１０５Ａ−Ｄは、用途に応じて患者の凝血塊形成機能を改善でき又は抑制できる薬剤又は薬剤の組み合わせであってもよい。従って、凝血物質又は抗凝血物質（及び同様の用語）についての言及は、限定を意図したものではなく、両方の種類の物質を使用することは本発明の範疇に含まれるということは理解されるべきである。凝血促進物質の予め選択された等価な用量をリザーバ９５Ａ−Ｄから取り出すため、計量供給メータ１１５Ａ−Ｄがリザーバ９５Ａ−Ｄと流体連通している。]
[0014] 一実施例では、ＭＣＴＳ１０は、更に、各リザーバ９５Ａ−Ｄと対応するウェル７５Ａ−Ｄ、及び対照標準として機能するベースライン又は標準として未処理の血液３５を収容するための少なくとも一つの追加のウェル７５Ｅを含む。これらのウェル７５Ａ−Ｅの各々は、計量された血液試料３５を、部分標本メータ５５を通して配分されることによって、ホルダ１５から受け取る。ウェル７５Ａは、計量供給メータ１１５Ａを通して、凝血促進物質１０５Ａの計量された用量を受け取り、ウェル７５Ｂは、計量供給メータ１１５Ｂを通して、凝血促進物質１０５Ｂの計量された用量を受け取り、リザーバ９５と対応する追加のウェル７５の各々は、ウェル７５、リザーバ９５、及び計量供給メータ１１５の数について適当であるように、計量供給メータ１１５を通して、凝血促進物質１０５の計量された用量を受け取る。少なくとも一つの追加のウェル７５Ｅは、ホルダ１５からの血液３５を収容しており、凝血促進物質１０５は全く加えられていない。この追加のウェル７５Ｅは、対照標準として機能するベースライン又は標準の凝血時間を決定するのに使用される。患者の凝血塊形成機能を改善するための適切な治療は、対照標準試料のベースライン凝血塊形成インジケータ時間(clotting indicator time)を、凝血促進物質１０５Ａ−Ｄと混合した患者の血液３５の凝血塊形成インジケータ時間 と比較することによって決定される。]
[0015] ＭＳＣＴ１０は、更に、凝血検出器１２５Ａ−Ｅを含む。これらの凝血検出器１２５Ａ−Ｅは、光学式システム又は磁気システム、又は凝血塊の形成を評価するための他のシステム、又は他の凝血塊形成インジケータであってもよい。凝血塊形成の計測は、画像検出器、光学式検出器、磁気検出器、等のデバイスを使用する方法を含むがこれらの方法に限定されない多くの方法で実施でき、計測特性には、医学的に関連した結果が得られるように、ウェル７５Ａ−Ｄで形成された凝血塊を互いに比較できる限り、ファクタレベル、凝血塊形成開始、凝血塊の拡がり、凝血塊の強さ、粘度、濁度測定、電気インピーダンスが含まれるがこれらの特性に限定されない。更に、凝血塊形成評価検出器は、凝血促進物質によって異なっていてもよく、即ち血漿の追加を評価するための凝血塊形成インジケータと比較して、血小板の追加を評価するのに様々な凝血塊形成インジケータを使用してもよい。患者の凝血機能の低下に低体温症が関与しているかどうかを試験するため、ＭＣＴＳ１０は、更に、各ウェル７５Ａ−Ｅ毎に温度制御装置１３５Ａ−Ｅを備えていてもよい。]
[0016] 本実施例のＭＣＴＳ１０は、リザーバ９５Ａ−Ｄの充填で使用するためのカートリッジ１４０が設置されるように形成されている。しかしながら、カートリッジ１４０は、ＭＣＴＳ用の専用の凝血影響物質源でなくてもよいということは理解されるべきである。変形例では、例えば従来のピペット機構（自動機構及び手動機構）を使用してもよい。カートリッジ１４０は、好ましくは、予備充填された、患者毎に一回使用されるカートリッジ、即ち使い捨てカートリッジである。カートリッジ１４０は、好ましくは、密封された複数の予備充填された容器、例えば四つの容器１４０Ａ−Ｄを含む。四つの容器１４０Ａ−Ｄが示してあるけれども、カートリッジ１４０に含まれる容器の数は幾つでもよいということに着目されるべきである。容器１４０Ａ−Ｄは、好ましくは互いに連結され、単一のカートリッジ１４０を形成する。連結は、例えば、一つ又はそれ以上の連結構造１４２、１４４によって行われてもよい。]
[0017] 各容器１４０Ａ−Ｄは、好ましくは、ＭＣＴＳ１０で使用するための様々な個々の凝血促進物質又は凝血抑制物質又はこれらの組み合わせを収容している。容器１４０Ａ−Ｄは、更に、凝血機能に影響を及ぼす任意の種類の試薬又は物質（又は組み合わせ）を収容していてもよい。様々な実施例では、凝血影響物質は、以下の三つの範疇、即ち、１）凝血活性化因子又は凝血抑制因子、２）血液製剤、及び３）医薬品に分けられるものと考えられる。凝血活性化因子又は凝血抑制因子の範疇には、組織ファクタ、組織トロンボスラスチン、脳トロンボスラスチン、珪藻土、カオリン、塩化カルシウム、カルシウムグルコネート、プロタミン、ヘパリナーゼ、りん脂質、脳りん脂質、ＡＤＰ、コラーゲン、ガラスビーズ、セライト、カオリン、セロトニン、フィブリノゲンでコーティングしたガラスビーズ、フィブリノゲンでコーティングしたアルブミンマイクロカプセル、蛋白質でコーティングしたアルブミン微小球、エピネフリン、リストセチン、アラキドン酸、トロンビン、トロンビン受容体作用薬ペプチド（ＴＲＡＰ）、ヘパリン、又はクエン酸ナトリウムが（単独で又は組み合わせて）含まれるが、これらに限定されない。]
[0018] 血液製剤の範疇には、ヒト由来、ウシ由来、ブタ由来、組換型、及び凍結乾燥した血液細胞、及び／又は例えば血小板、低温型沈降物、血漿、第Ｉ因子（フィブリノゲン）、第ＩＩ因子（プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（組織トンボプラスチン又は組織因子）、第ＩＶ因子（イオン化カルシウム）、第Ｖ因子（不安定因子又はプロアクセレリン）、第ＶＩＩ因子（安定因子又はプロコンベルチン）、第ＶＩＩＩ因子（抗血友病因子）、第ＩＸ因子（血漿トロンボプラスチン成分又はクリスマス因子）、第Ｘ因子（スチュアート−プロウアー因子）、第ＸＩ因子（血漿トロンボプラスチン前駆体）、第ＸＩＩ因子（ハゲマン因子）、第ＸＩＩＩ因子（フィブリン安定因子）、フォンヴィレブランド因子、及びフィブロネクチンを含む蛋白質が含まれるが、これらに限定されない。治療上有効な凍結乾燥血小板は、本発明のカートリッジで使用するのに特に適しているものと考えられる。従来の凝血試験等で現在は使用されていないけれども、有効であると考えられている試験等で、凝血影響物質は冷蔵状態で貯蔵でき、かくして単一のカートリッジに入れておける。治療上有効なこれらの凍結乾燥血小板は、リストセチンコファクター血小板試薬の部分として現在使用されている血小板とは区別される。これは、リストセチンコファクター血小板試薬が、糖蛋白質Ｉｂ受容体活性しか顕現しないのに対し、本発明の範囲に含まれる一回使用カートリッジで使用するのに特に適した治療上有効な凍結乾燥血小板は、更に、糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ放出及び分泌機能を顕現するためである。糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ放出及び分泌機能の量は、前記治療上有効な凍結乾燥血小板の製造プロセスによって変化する。カートリッジに入った血液製剤を（多くの他の物質と関連して）使用すること及び多くの試験において、患者の凝血システムを有利な態様で変化するために患者に対して行われるべき最適治療の決定が容易になるということは理解されるべきである。]
[0019] 凝血影響医薬品の範疇には、イプシロンアミノカプロン酸、トラネキサム酸、酢酸デスモプレシン、アプロチニン、フィブリノーゲンでコーティングしたアルブミンマイクロカプセル、蛋白質でコーティングしたアルブミン微小球、及び遺伝子組換活性化第ＶＩＩ因子(recombinant VIIa)等の組換型凝血因子、又は第ＶＩＩＩ因子（抗血友病因子）、アンチインヒビター凝血剤、フォンヴィレブランド因子、第ＸＩ因子、第ＩＸ因子、第ＸＩＩＩ因子、及びフィブリノーゲン等の滅菌／殺菌済凝血因子が（単独で又は組み合わせて）含まれるがこれらに限定されない。凝血影響物質の上掲のリストは、網羅的でなく、凝血に影響を及ぼす限り、この他の物質を使用してもよい、ということは理解されるべきである。更に、こうした物質の各範疇からの物質を、同じ範疇の物質と組み合わせて使用してもよく、一つ又はそれ以上の他の範疇の物質と組み合わせて使用してもよく、任意の数の物質を組み合わせてもよいということに着目されたい。]
[0020] カートリッジ１４０は、予め充填してあることにより、幾つかの利点を備えている。例えば、一つのカートリッジ１４０を使用して全てのリザーバ９５Ａ−Ｄを充填するため、カートリッジ１４０により、リザーバ９５Ａ−Ｄを手作業で充填する必要がなくなる。凝血促進物質又は凝血抑制物質は、代表的には、大きな多用量容器で提供され、開封し室温に露呈した場合には、棚寿命が限られる。その結果、大量の凝血促進物質又は凝血抑制物質が、開封後許容時間内に使用されなかったために、最終的に廃棄されていた。更に、カートリッジ１４０を使用することにより、各リザーバ９５Ａ−Ｄを個々に充填する必要がなくなり、これにより充填プロセスがはかどり（全てのリザーバ９５Ａ−Ｄを同時に充填することにより）、オペレータがリザーバ９５Ａ−Ｄを不適切に（例えば誤った物質を使用することによって、誤った濃度の物質を使用することによって、又は誤った量の物質を使用することによって）充填することがなくなる。]
[0021] 使用では、カートリッジ１４０を、挿入又は他の態様でリザーバ９５Ａ−Ｄと流体連通状態に置き、容器１４０Ａ−Ｄの内容物をリザーバ９５Ａ−Ｄ内に放出する。次いで、ＭＣＴＳ１０によって凝血試験を行う。]
[0022] カートリッジ１４０は、更に、識別子１４５を含んでいてもよい。識別子１４５は、無線周波数識別（ＲＦＩＤ）タグ、バーコード、ピンコード、又は他の識別子等の物理的、光学式、又は他の識別手段であってもよい。識別子１４５は、各容器１４０Ａ−Ｄ又はカートリッジ１４０全体に収容された一つ又はそれ以上の物質の種類、量、濃度、及び他の特性に関する情報を含むがこれらに限定されない任意の関連した情報を含んでいてもよい。]
[0023] 本実施例は、更に、コンピュータ又は他のプロセッサ、及びソフトウェアやファームウェア等で作動する関連したメモリーであってもよいモジュール１５０を含む。モジュール１５０は、読取機１５５並びに部分標本メータ５５及び用量メータ１１５Ａ−Ｄに接続されている。一般的には、読取機１５５は識別子１４５から情報を受け取り、この情報をモジュール１５０に伝送し、モジュール１５０は読取機１５５から受け取った情報及びメモリーに記憶された情報を使用し、部分標本メータ５５及び用量メータ１１５Ａ−Ｄに制御信号を提供し、適当な量の血液３５及び対応するウェル７５Ａ−Ｄの各々の各凝血物質１０５Ａ−Ｄを入れる。部分標本メータ５５及び用量メータ１１５Ａ−Ｄの制御に使用される、メモリーに記憶された情報には、例えば、読取機１５５から受け取ったカートリッジ１４０及び／又はカートリッジ１４０に収容された特定の物質１０５Ａ−Ｄを識別する情報を、各ウェル７５Ａ−Ｄに適切な量（及び／又はタイミング）の凝血物質１０５Ａ−Ｄを入れる適当な情報と関連する参照表が含まれる。別の態様では、識別子１４５は、凝血物質１０５Ａ−Ｄ及び／又は血液３５をウェル７５Ａ−Ｅにどれ程入れるのかについての指令をモジュール１５０に直接提供する。特定の実施例では、幾つかの容器を単一のリザーバに挿入でき、又は流体連通できる。同様に、図１には、別個のウェル７５Ａ−Ｄと流体連通した各リザーバ９５Ａ−Ｄが示してあるが、二つ又はそれ以上のリザーバが単一の試験ウェルと連通していてもよい。これによって試験時に物質を組み合わせることができる。このような実施例では、識別子１４５は、入れられる各物質の量（対応する用量メータ１１５Ａ−Ｄに制御信号を提供することにより）や各物質を入れるタイミングについての情報、及び他の関連した情報をモジュール１５０に提供してもよい。他の実施例では、一つの容器１４０Ａ−Ｄ及び／又はリザーバ９５Ａ−Ｄが多数のウェル７５Ａ−Ｄと流体連通していてもよい。] 図１
[0024] 一般的には、米国特許第６，１１４，１３５号に更に詳細に記載されているように、特定の凝血促進物質を他の凝血促進物質と様々な速度及び割合で血液と混合する必要がある。従って、モジュール１５０は、容器１４０Ａ−Ｄに収容された凝血促進物質１０５Ａ−Ｄの割合及び／又は種類に関する情報を識別子１４５から受け取ったとき、好ましくは、夫々の用量メータ１１５Ａ−Ｄを、これらのファクタを考慮に入れて、例えば一つの用量メータを大きく／小さく開放することによって、又は他の用量メータよりも長く／短く開放することによって、又は一つの用量メータを他の用量メータよりも後に／早期に開放することによって、又は用量メータを他の用量メータよりも頻繁に／少ない回数で開放することによって調節する。モジュールは、用量メータの作動を任意の関連した方法でカスタマイズできるということは理解されるべきである。]
[0025] 様々な実施例において、読取機１５５を、カメラ、自動スキャナ、手動スキャナ、受信アンテナ、又は識別情報の演算処理を行うことができる任意の器具にすることができる。]
[0026] 識別子１４５を単一の識別子として示したが、多数の識別子を使用してもよく、例えば各容器１４０Ａ−Ｄと対応する識別子を使用してもよいということは理解されるべきである。従って、対応する数の、又は任意の数の読取機を使用してもよい。]
[0027] 更に、識別子及び読取機がない実施例を含むことは本発明の範疇に含まれるということは理解されるべきである。このような実施例では、システムは、手動で制御してもよいし、予めプログラムしてあってもよいし、他の手段で制御されてもよい。]
[0028] カートリッジ１４０は、リザーバ９５に適切に挿入されるように形成されていてもよい。例えば、図１に示すように、容器１０５Ａ−Ｄは、互いに非対称に連結されていてもよく、又はこれらの容器１４０Ａ−Ｄ間の間隔が不均等であってもよく、これによってカートリッジ１４０を一つの位置だけで挿入できる。機能が損なわれない限り、容器１４０Ａ−Ｄが確実に適正に設置されるようにするこの他の非対称構成又は他の構造が可能である。
直線的構成のカートリッジ１４０が示してあるが、容器１４０Ａ−Ｄは、円、矩形、多角形、Ｌ字形状、平面的構成（例えば多数の列等）を含むがこれらに限定されない任意の他の対称な又は非対称な構成で配置できる。例えば、ＭＣＴＳは、円形をなして配置された（図示せず）ウェル７５Ａ−Ｄを持つように形成されていてもよい。この場合、カートリッジ１４０の容器１４０Ａ−Ｄは、対応する円形の構成（図示せず）を有する。] 図１
[0029] 次に、図２を参照し、予め挿入した状態のマルチ凝血試験カートリッジ１４０の別の実施例を説明する。カートリッジ１４０は、円錐形の端部を持つ密封状態の四つの円筒形容器１４０Ａ−Ｄを含んでいてもよい。他の実施例と同様に、これらの容器は、立方体や球形等の任意の形状であってもよく、各容器の端部は、例えば円筒形や面取りを施した漏斗状等の任意の形状であってもよいということは理解されるべきである。図示のように、各容器１４０Ａ−Ｄは、様々な量の様々な凝血促進物質又は凝血抑制物質１０５Ａ−Ｄで又はこれらの組み合わせによって予め充填してあってもよい。各容器１４０Ａ−Ｄは、好ましくは、一端がメンブレン２０５Ａ−Ｄによって密封されている。] 図２
[0030] 容器１４０Ａ−Ｄは、安全に且つ衛生的に輸送するために密封してあるけれども、開放することにより、物質１０５Ａ−Ｄをリザーバ９５Ａ−Ｄに入れることができる。容器１４０Ａ−Ｄの開放は、多くの方法で行うことができるということは当業者には明らかであろう。例えば、本発明では、メンブレン２０５Ａ−Ｄは、システムの機能又は物質１０５Ａ−Ｄに悪影響を及ぼさない任意の組成のメンブレンであってもよい。メンブレンの組成には、各容器１４０Ａ−Ｄの端部に対してシールされる、ポリプロピレン、プラスチック、ワックス、ポリマー、ホイル、及び他の物質が含まれるが、これらに限定されない。メンブレン２０５Ａ−Ｄは、形状又は組成が同じであってもよいが、同じでなくてもよい。]
[0031] メンブレン２０５Ａ−Ｄは、好ましくは、シリンダ１４０Ａ−Ｄをリザーバ９５Ａ−Ｄに挿入した後、又は挿入により、これらのシリンダの内容物を放出するように形成されている。本明細書中に説明したメンブレンは、所望のときに物質を解放できるように、穿刺可能であってもよく、取り外し自在であってもよく、溶解可能であってもよく、又は他の方法で変形可能であってもよいということは理解されるべきである。例えば、図２に示すように、ＭＣＴＳ１０のリザーバ９５Ａ−Ｄは、穿刺エレメント２１０Ａ−Ｄを持つように形成されていてもよい。各穿刺エレメント２１０Ａ−Ｄは、好ましくは、対応するメンブレン２０５Ａ−Ｄを貫通し、凝血物質１０５Ａ−Ｄをリザーバ９５Ａ−Ｄに入れることができる。穿刺エレメント２１０Ａ−Ｄの各々は、オベリスク形状のニードルであってもよく、物質１０５Ａ−Ｄをリザーバ９５Ａ−Ｄに迅速に入れることができるように、その側部に沿って溝が設けられていてもよく、又はチップが拡大してあってもよく、又は中空であって様々な穴が設けられていてもよい。穿刺エレメント２１０Ａ−Ｄは、物質１０５Ａ−Ｄを解放できる限り、ブレード形状等の任意の他の形状であってもよく、任意の長さを備えていてもよい。穿刺エレメント２１０Ｃは、メンブレン２０５Ａ−Ｄ（図示せず）を切り開く切断器具や高さ／長さを（識別子１４５に基づいて）手動で又は自動で調節できる入れ子式エレメント等の機構を含むがこれらの機構に限定されない様々な種類の機構を備えていてもよい。更に、連結構造１４２もまた穿刺可能なメンブレンであってもよく、穿刺エレメント２１０Ａ−Ｄは、凝血物質１０５Ａ−Ｄのドレンを容易にするため、連結構造もまた穿刺するような大きさ及び形体を備えていてもよい。幾つかの実施例では、穿刺エレメントは、識別子１４５によって提供された情報に従って、モジュール１５０及びモータによって（例えば穿刺エレメントの高さをメンブレンに対して制御することによって）制御されてもよい。識別子１４５が提供する情報には、穿刺エレメントが容器１４０Ａ−Ｄ及び／又は各容器１４０Ａ−Ｄ内のメンブレンを穿刺する速度、穿刺エレメントが各容器１４０Ａ−Ｄ又はメンブレンを穿刺する時間が含まれるが、これらに限定されない。
更に、容器１４０Ａ−Ｄの様々な他の解放方法が可能である。例えば、カートリッジ１４０をリザーバ９５に挿入する前にメンブレン２０５を引き剥がすことができるように、メンブレン２０５を取り外し自在可能な接着剤で接着してもよい。別の態様では、穿刺エレメントを使用してメンブレンを各容器１４０Ａ−Ｄの上から（例えば構造１４２を通して）、又は各容器１４０Ａ−Ｄの内部から穿刺してもよい。メンブレン２０５は、様々な形状及び大きさで形成されていてもよく、例えば、全ての容器１４０Ａ−Ｄを密封する単一の構造であってもよく（図示せず）、その場合、好ましくは、軟質の延びるプラスチックで形成されるか或いは、シリンダをリザーバに挿入可能にする脆性の壊れ易いプラスチックで形成される。] 図２
[0032] リザーバ９５Ａ−Ｄは、カートリッジの容器を受け入れるためのポート又はソケットとして役立ち、物質を貯蔵するための追加の容積を提供する必要はないということは理解されるべきである。例えば、変形例では、リザーバ９５Ａ−Ｄを使用せずに、カートリッジ１４０を試験ウェル７５Ａ−Ｄと連通状態に置いてもよい。一つのこのような実施例では、例えば、試験ウェル７５Ａ−Ｄと流体連通した複数のポートを使用し、容器１４０Ａ−Ｄ自体がリザーバとして役立つ。]
[0033] 次に図３を参照し、予め挿入した状態のマルチ凝血試験カートリッジ１４０の変形例を説明する。容器１４０Ａ−Ｄの各々は、メンブレンによって互いから分離された複数の様々な量の様々な凝血促進物質又は凝血抑制物質で又はその組み合わせで予備充填されていてもよい。例えば、容器１４０Ａは、メンブレン３０５Ａ及び３１０Ａを含んでいてもよく、これらのメンブレンの各々は、容器１４０Ａの適当な大きさの区分又は容積を分ける。各区分は、異なる凝血物質３１５Ａ、３２０Ａで予備充填されている。血小板試薬だけを使用することは、特定の凝血試験については十分でなく、活性化因子（又は抑制因子）及び／又は他の試薬を使用する必要があるということがわかっている。例えば、このような活性化因子及び／又は抑制因子は容器１４０Ａ−Ｄに含まれており、容器には血小板も入っている。試験は、一つ又はそれ以上の容器１４０Ａ−Ｄの各々で、例えば、活性化因子、試薬、医薬品、及び／又は血液製剤を含む二つ乃至七つの凝血影響物質の組み合わせを使用することが予測される。] 図３
[0034] 使用に当たっては、好ましくは、カートリッジ１４０をリザーバ９５Ａ−Ｄに挿入することにより、容器１４０Ａ−Ｄの内容物をリザーバ９５Ａ−Ｄに入れる。これは、好ましくは、内容物を全て、対応するリザーバ９５Ａ−Ｄに入れるため、所与の容器１４０Ａ−Ｄのメンブレン３０５Ａ−Ｄ、３１０Ａ−Ｄを全て（同時に又は異なる時期に）、対応する穿刺エレメント２１０Ａ−Ｄによって、又は何らかの他の機構によって穿刺することによって行われる。]
[0035] 次に、図４ａ、図４ｂ、及び図５を参照し、カスタマイズ可能なマルチ凝血試験カートリッジ１４０を説明する。概して言えば、マルチ凝血試験カートリッジ１４０のカスタマイズ可能な容器４００は、複数の区分４０５Ｘ−Ｚから形成されていてもよい。これらの区分は、使用時に、カートリッジ１４０のオペレータによって、例えば区分４０５Ｘ−Ｚを互いにスナップ嵌めし、カートリッジの一つ又はそれ以上の容器を形成することによって、互いに組み立てられてもよい。（一つの容器４００しか示してないけれども、カートリッジは、このような容器を多数含んでいてもよく、このような容器は、例えば組み立て済の容器が挿入されるホルダ４５０によって互いに連結される。）組み立てに続き、カートリッジ１４０をリザーバ９５Ａ−Ｄに挿入する。これにより、複数の区分のシールが除去され（例えば、上文中に説明した穿刺エレメントによって）、 区分４０５Ｘ−Ｚの内容物が夫々のリザーバ９５Ａ−Ｄに入れられる。別の態様では、区分４０５Ｘ−Ｚの組み合わせによって形成された容器を、互いに何らかの方法で連結せずに、ポート、リザーバ、又はホルダに直接的に挿入してもよい。カスタマイズ可能なマルチ凝血試験カートリッジの容器を形成する上で、任意の数の区分４０５を使用してもよいということに着目されるべきである。] 図４ａ 図４ｂ 図５
[0036] 図４ａに概略に示すように、カスタマイズ可能なマルチ凝血試験カートリッジの一実施例では、予備充填された区分４０５Ｘ−Ｚの各々は、好ましくは、所与の直径を持つ主チャンバ即ち上チャンバ４１０Ｘ−Ｚと、直径が比較的小さい第２チャンバ即ち下チャンバ４１５Ｘ−Ｚとを含む。上チャンバ４１０Ｘ−Ｚは、一端がメンブレン４２０Ｘ−Ｚによってシールされており、第２端が第２メンブレン４２５Ｘ−Ｚによってシールされており、これによって凝血物質／抗凝血物質用の容積を形成する。一つの区分４０５Ｘの下チャンバ４１５Ｘは、好ましくは、別の区分４０５Ｙの上チャンバ４１０Ｙにぴったりと挿入されるように大きさ及び形体が定められている。これによって、これらの二つの区分４０５Ｘ、４０５Ｙは、例えば上チャンバ４１０Ｙの壁の内側にぴったりと嵌まることによって、互いに連結される。下チャンバ４０５Ｘを上チャンバ４１０Ｙに挿入すると、第２区分４０５Ｙのメンブレン４２０Ｙも破られる。] 図４ａ
[0037] 図４ｂに概略に示すように、容器の頂部が開放している（例えば、シールを取り外した後）場合又は穿刺可能なメンブレンが設けられている場合、オペレータは、区分４０５Ｘをカートリッジ１４０の容器１４０ａにスナップ嵌めすることによって、カスタム化したマルチ区分容器１４０Ａを形成する。使用にあたっては、リザーバ（図示せず）の穿刺エレメントは、このようなカスタム化したマルチ区分容器１４０Ａの全てのメンブレンを通して穿通するのに十分に長い。] 図４ｂ
[0038] 図５に概略に示すように、カスタマイズ可能なマルチ凝血試験カートリッジの予備充填された区分５０５は、図４Ａの区分とほぼ同様に形成されているが、上チャンバ５１０が、第１メンブレン５２０によって、その長さに沿って（その端部でなく）シールされており、一端が第２メンブレン５２５によってシールされており、チャンバ５１０の壁が、メンブレン５２０を越えて延びている。かくして、メンブレン５２０、５２５によって、物質５３０を収容するための容積が形成される。その結果、図４ａ及び図４ｂを参照して上文中に説明した方法で一つの区分５０５を別の区分に連結してもメンブレン５２０は破られず、かくしてチャンバ５１０の内容物が漏れ出す危険が低下する。穿刺エレメントは（上文中に説明したように）、リザーバに挿入したときにメンブレン５２０、５２５を穿刺するのに使用される。] 図４ａ 図４ｂ 図５
[0039] 図４ａ、図４ｂ、及び図５の様々な予備充填区分の連結を、これらの区分を互いに嵌着することによる機械的連結として説明したけれども、任意の他の連結方法を使用してもよいということは理解されるべきである。例えば、これらの区分は、接着、螺合、溶接、又は他の方法で固定されてもよい。予備充填区分の構造は、連結を行う上で選択された方法に従って調節されてもよい。例えば、連結機構として螺合が選択された場合には、区分５０５は、メンブレン５２０を越えて延びる上チャンバ５１０の壁の内側にねじ山が設けられ、対応するねじ山が下チャンバ５１５の外側に設けられるように形成されるのがよい。更に、オペレータでなく製造者によって螺合が行われる場合には、区分５０５毎に使用されるメンブレン５２５が一つになり、製造費が低減される。他の実施例では、各区分は、下メンブレン（例えば、５２５、４２５Ｘ−Ｚ）しか備えていない。その結果、区分は物質によって充填され、その上に他の区分を連結したときに他の区分のメンブレンによってシールされる。図４ａ、図４ｂ、及び図５のメンブレンは、ポリプロピレン、プラスチック、ワックス、ポリマー、ホイル、及び他の材料等の適当な形体をとってもよい。] 図４ａ 図４ｂ 図５
[0040] 次に、図６を参照し、マルチ凝血試験カートリッジの別の実施例を説明する。例示及び説明を容易にするため、カートリッジの一つの容器６０５しか示してない。一般的には、カートリッジの容器６０５は、カートリッジ１４０の容器６０５の内容物を決定するため、モジュール１５０（図１参照）によって使用されるように、対応するリザーバ６５０に嵌着するように形成されている。例えば、各容器の外周には、好ましくは、一つ又はそれ以上の突出部又は他のインジケータ６１５を持つストッパ部材６１０が設けられている。カートリッジは、容器内の物質の特徴を識別するものとして突出部６１５の構成が使用されるように製造されてもよい。例えば、単一の突出部６１５はヘパリンを示し、二つの突出部６１５又は位置が異なる突出部６１５はプロタミンを示す。各リザーバは、好ましくは、容器６０５の部材６１０及び突出部６１５を受け入れるための複数のセンサ６６０Ａ−Ｄを備えたカラー６５５を含む。使用では、カートリッジ１４０の容器６０５をリザーバ６５０に挿入するとき、ストッパ６１０が、好ましくは、カラー６５５に嵌まり、一つ又はそれ以上の突出部６１５が、好ましくは、センサ６６０Ａ−Ｄを収容した複数の凹所に嵌まり、特定の位置がセンサ６６０Ａ−Ｄによって検出され、接続部６６５によってモジュール１５０に伝送される。センサ６６０Ａ−Ｄは、どのような形態をとってもよく、例えば突出部６１５によって閉じられる電気ラッチの形態をとってもよい。その後、モジュール１５０は、例えば部分標本メータ５５及び用量メータ１１５Ａ−Ｄを調節することによって、自動試験システム１０の作動をこれに従って調節する。] 図１ 図６
[0041] 更に別の実施例では、挿入前に容器１４０Ａ−Ｄの内部でカートリッジ容器の内容物の混合が行われる。これは、任意の多くの方法で、例えば、物質（例えば図３の３１５Ａ及び３２０Ａ）に金属球やプラスチック球等の好ましくは不活性の固体（図示せず）を入れ、カートリッジを振ることにより固体がメンブレン（例えば３０５Ａ）を破り、容器の内容物を混合することによって行われてもよい。小さな固体は、メンブレンを誤って破ったり、物質の流れを妨げたりしないような大きさ及び形状を備えている。] 図３
[0042] 他の実施例では、カートリッジは、予備充填容器のキットの形状を備えていてもよい。例えば、キットは、異なる凝血影響物質が入った四個の密封された予備充填された容器が入ったボックスとして販売されてもよい。これらの個々の容器を、マルチ凝血試験システムのリザーバ又はポートに個々に挿入してもよく、又は最初にホルダに挿入し、容器をカートリッジに一緒に連結し、カートリッジに関して上文中に説明したのと同じ方法で使用してもよい。キット内の容器の構造、内容物、及び数は変化してもよく、これらの容器は、カートリッジの容器に関して上文中に説明した任意の構造を備えていてもよいということに着目されるべきである。]
[0043] 本明細書中に記載したカートリッジは、任意の適当な材料から、任意の適当な方法で製造されてもよい。例えば、カートリッジの形状を持つ金型を提供し、この金型を液体ポリマーで充填した後、ポリマーを乾燥させることによって、メンブレンを持つカートリッジを形成してもよい。成形後、本明細書中に説明したように、カートリッジの各区分を必要な凝血促進物質又は凝血抑制物質で充填してもよい。充填を容易にするため、カートリッジの各容器にベントを形成し、次いでこのベントを通して充填を行ってもよい。充填後、溶融、ワックスシーリング、又は任意の他の方法によってベントを塞ぐ。]
[0044] カートリッジは、更に、区分をなして製造されてもよい。例えば、金型で各中空区分を形成してもよい。その後、メンブレンを区分の一方の側に接着した後、区分を必要な物質で充填し、最後に別のメンブレンで閉鎖するか或いは次の区分に直列をなして取り付ける。次いで、これらの区分を互いに連結して容器を形成し、これらの容器を互いに連結してカートリッジを形成する。]
[0045] カートリッジ１４０、容器１４０Ａ−Ｄ、区分４０５Ｘ−Ｚ及び５０５、及びリザーバ９５Ａ−Ｄは、プラスチック、ガラス、ポリマー、及び他の材料を含むがこれらに限定されない任意の適当な材料で形成されていてもよいということに着目されたい。]
[0046] 以上の説明及び添付図面は、本発明の特定の実施例を示すけれども、添付の特許請求の範囲に定義された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な追加、変更、及び交換を行ってもよいということは理解されよう。詳細には、本発明は、他の特定の形態、構造、構成、割合で、他のエレメント、材料、及び構成要素を備えて、本発明の精神及び要旨から逸脱することなく実施してもよく、本明細書中に説明した実施例の様々な特徴を様々な方法で組み合わせてもよいということは当業者には明らかであろう。本発明は、本発明を実施する上で使用される構造、構成、割合、材料、及び構成要素等に、本発明の原理から逸脱することなく、特定の環境及び作動要件に特に適合した多くの変更を行って使用してもよいということは当業者には理解されよう。更に、本明細書中に説明した特徴は、単独で、又は互いに又は他の特徴と組み合わせて使用してもよい。従って、本明細書中に開示した実施例は、全ての点に関し、例示であって限定ではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって表されており、以上の説明に限定されない。]
[0047] １０マルチ凝血試験システム（ＭＣＴＳ）
１５ホルダ
３５患者の血液
５５部分標本メータ
７５Ａ−Ｄウェル
７５Ｅ 追加のウェル
９５Ａ−Ｄリザーバ
１０５Ａ−Ｄ凝血促進物質
１１５Ａ−Ｄ計量供給メータ
１２５Ａ−Ｅ凝血検出器
１３５Ａ−Ｅ温度制御装置
１４０ マルチ凝血試験カートリッジ]

权利要求:

請求項1
凝血の評価で使用するための使い捨て一回使用カートリッジにおいて、二つ又はそれ以上の異なる凝血影響物質が入った多数の容器を含み、各容器は、少なくとも一つの凝血影響物質を、一人の患者の凝血の評価で使用するのに適した量で含み、変形可能なシールを有する、カートリッジ。
請求項2
請求項１に記載のカートリッジにおいて、前記変形可能なシールのうちの少なくとも一つが取り外し自在のシールである、カートリッジ。
請求項3
請求項１に記載のカートリッジにおいて、前記変形可能なシールのうちの少なくとも一つが穿刺可能なメンブレンである、カートリッジ。
請求項4
請求項１に記載のカートリッジにおいて、前記容器のうちの少なくとも一つの容器が多数の容積を含み、各容積に異なる凝血影響物質が入っている、カートリッジ。
請求項5
請求項４に記載のカートリッジにおいて、前記少なくとも一つの容器の前記様々な凝血影響物質は、変形可能なメンブレンによって分けられている、カートリッジ。
請求項6
請求項５に記載のカートリッジにおいて、前記変形可能なメンブレンは、穿刺可能なメンブレンである、カートリッジ。
請求項7
請求項１に記載のカートリッジにおいて、前記容器は、直線状構成、円形構成、矩形構成、多角形構成、Ｌ字形状構成、平面的構成、及び多列容器構成から選択された構成を有する、カートリッジ。
請求項8
請求項１に記載のカートリッジにおいて、前記容器は、活性化因子／抑制因子の範疇、血液製剤の範疇、及び医薬品の範疇の各々から選択された少なくとも一つの凝血影響物質を含む、カートリッジ。
請求項9
請求項１に記載のカートリッジにおいて、少なくとも一つの容器は、少なくとも部分的糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ放出−分泌機能を有する乾燥凍結血小板を含む、カートリッジ。
請求項10
請求項１に記載のカートリッジにおいて、更に、前記容器に固定された少なくとも一つの機械読み取り可能識別子を含み、前記識別子は、前記カートリッジを使用した評価を行うための指令を示す情報を含む、カートリッジ。
請求項11
請求項１０に記載のカートリッジにおいて、前記カートリッジを使用した評価を行うための指令を示す情報は、前記カートリッジに含まれる前記凝血影響物質を識別する情報を含む、カートリッジ。
請求項12
請求項１０に記載のカートリッジにおいて、前記カートリッジは、マルチ凝血試験システムで使用するためのカートリッジであり、前記カートリッジを使用した評価を行うための指令を示す情報は、前記マルチ凝血試験システムを制御するための指令を示す情報を含む、カートリッジ。
請求項13
患者の凝血状態を治療上有効な方法で変化するための少なくとも一つの適当な凝血影響物質を決定するための、多数の試験ウェル及びこれらの試験ウェルと流体連通した多数のポートを含むマルチ凝血試験システムを使用する工程を含む方法において、所定量の患者の血液を前記試験ウェルの各々に導入する工程と、一人の患者で使用するのに適した量の様々な凝血影響物質で予備充填した多数の密封容器を含むカートリッジを提供する工程と、前記カートリッジを前記ポートに連結する工程であって、前記カートリッジを前記ポートに連結することによって前記密封容器を開封状態にし、前記ポートと流体連通状態に置く工程と、前記凝血影響物質を前記試験ウェルに導入する工程と、前記試験ウェル内での凝血を比較し、少なくとも一つの適当な凝血影響物質を決定する工程と、容器が開封された前記カートリッジを前記ポートから外し、前記カートリッジを廃棄する工程とを含む、方法。
請求項14
請求項１３に記載の方法において、前記密封容器のうちの少なくとも一つの容器の内部に多数の容積が形成されており、各容積に異なる物質が入っている、方法。
請求項15
請求項１４に記載の方法において、前記多数の容積は、少なくとも一つのメンブレンによって形成される、方法。
請求項16
請求項１３に記載の方法において、前記密封容器のうちの少なくとも一つの容器は複数の区分を含み、各区分には、一人の患者で使用するのに適した量の異なる凝血影響物質が入っている、方法。
請求項17
請求項１３に記載の方法において、前記カートリッジは、前記容器に固定された少なくとも一つの機械読み取り可能識別子を含み、前記識別子は、前記カートリッジを使用した評価を行うための指令を示す情報を含み、前記マルチ凝血試験システムは、更に、指令を読み取るための読取機及び前記指令を演算処理するためのモジュールを含み、前記方法は、更に、前記識別子を前記読取機で読み取る工程と、前記識別子に含まれた情報を前記モジュールで演算処理する工程と、前記試験ウェルに導入された血液又は凝血影響物質の量を、演算処理した情報に従って調節する工程とを含む、方法。
請求項18
請求項１７に記載の方法において、前記識別子は、ＲＦＩＤタグ、バーコード、及びピンコードからなる群から選択される、方法。
請求項19
請求項１３に記載の方法において、凝血影響物質を前記試験ウェルに導入する前記工程は、単一の凝血影響物質を一つの容器から多数の試験ウェルに導入する工程を含む、方法。